Expediciones realizadas, rumbo a la fundación de Barinas:
Expediciones procedentes de Coro, de Jorge Spira y Nicolás de Federman, para el año de 1534 siguen hacia el piedemonte andino y cruzaron el actual territorio de Barinas.

En 1542 la expedición de Felipe de Hutten, también procedente de Coro y visita Barinas, pero son rechazados por los indígenas omaguas y donde Felipe de Hutten resulta herido.

Para el año 1547 se lleva acabo la expedición de Alonso Pérez de Tolosa desde el Tocuyo, sin resultados en cuanto a fundaciones.

Fundación de la nueva Ciudad:
La historia de Barinas nos remite al año de 1576, donde el Capitán Juan Andrés Varela, uno de los expedicionarios de más larga trayectoria en la conquista de América, se traslado desde la Ciudad de Mérida de la cual era residente, hasta las proximidades del llano, a fundar una ciudad comisionado por el Gobernador e Intendente del Espíritu Santo de La Grita, Capitán Francisco Cáceres.

La facultad de fundar ciudades en esta parte de la posesión española había sido otorgada por el Rey Don Felipe Segundo, por la Real Cédula del 2 de enero de 1575.

Varela eligió un sitio alto y abrigado de la parte montañosa, pero muy próximo al llano y con todo el ceremonial prescrito por la Leyes de Indias que se realizaba en tales actos, el 30 de junio de 1577 fundó en una meseta situada, más o menos a 80 Km. al este de Mérida, una ciudad que denominó Altamira de Cáceres. La llamó Altamira por su ubicación en un sitio elevado y con una estratégica vista sobre la montaña y el llano, y Cáceres, como un tributo al Gobernador de La Grita, por la diferencia que tuvo para con él al confiarle el honroso cometido de escogerlo para que fuera fundador de una ciudad.

El acta respectiva conserva las frases jactanciosas que en tales circunstancias se decían y refiere los ademanes y las palabras del fundador: "Jinete sobre inquieto corcel y espada desafiante y desnuda en la mano".

Con esas fórmulas y ademanes simbólicos, nace la Ciudad de Altamira de Cáceres. Nace en una meseta o terraza de la región llamada Barinas por los naturales, y bautizada con el nombre de Altamira por sus descubridores.

El fundador Varela, quien además ostentaba el titulo de Teniente, de Gobernador y el de Alcalde Mayor de la Ciudad de Cáceres, procedió a otorgar solares y encomiendas a los nuevos vecinos. Repartió los indios de aquellos parajes a los soldados de su expedición: Sebastián Hernández, Pedro Rodríguez Viso, Alonso de Velasco, Francisco Hernández, Juan Camacho, Julián Roldán, Francisco de Villapando y otros.

Se podía ingresar a la meseta viniendo desde el llano, por un camino que subía por el Suroeste y ascendía hasta la misma entre los árboles del bosque y, descendiendo por el Noroeste, por la trocha que bajaba desde la serranía de Mérida y seguía luego hacia Trujillo. Su posición estratégica y el hecho de gozar el paraje de la vista de un panorama de montaña bastante extenso, y de una ventana hacia el llano, ofrecían al sitio innegables ventajas a la hora de observar las huestes guerreras y defender el territorio de las incursiones de los belicosos indios nativos.

Perteneció a la Provincia del Espíritu Santo de La Grita. En 1622 se transformó en Provincia de Mérida y La Grita.

La permanencia en un sitio abrigado pero reducido, fue creando con el tiempo múltiples dificultades, a medida que se agotaban las pocas tierras de una meseta estrecha que no ofrecía suficientes espacios para viviendas y campos de cultivo.

Traslados de la ciudad de Barinas:
En 1628, los vecinos de Altamira de Cáceres ya no aguantaron la clase de vida que llevaban en la ciudad y cansados de las estrecheces a las que tenían que someterse, buscaron un sitio de mayor extensión que les permitiera disponer de suficientes tierras y vivir con mayor comodidad; con autorización recibida del Gobernador Juan Pacheco Maldonado, dieron los primeros pasos para poblar en la meseta de Moromoy, actual Barinitas, a poca distancia de la anterior, es llamada la Nueva Trujillo de Barinas.

Esta es la primera vez que el nombre de Barinas se aplica oficialmente a una ciudad y de ella partirán quienes realizaran la conquista de los llanos.

Por años fue la ciudad más importante de la región porque en ella se libraron grandes batallas.

Datos importantes para el momento:
Antonio Vásquez de Espinisa, en su Compendio y descripción de las Indias Occidentales, menciona el "tabaco de Varinas" como "el mejor que se trae de las Indias".

En 1645 el gobernador del Espíritu Santo de La Grita y Mérida, de visita en Barinas, recibe a los caciques indígenas de los llanos de Apure y Sarare, quienes se someten a su autoridad, informándole de la existencia de naciones de indios paganos y de numerosos ganados vacunos cimarrones.

En 1648 la expedición que dirigía el capitán Miguel de Ochagavía, nacido en Altamira de Cáceres, acompañado por el cronista Fray Jacinto de Carvajal, descubrirá la importante vía de navegación del Apure hasta su confluencia con el caudaloso Orinoco.

Fuertes temblores en 1674 destruyeron la ciudad de Barinas.

A partir de 1676 se denominó Provincia de Mérida del Espíritu Santo de Maracaibo.

Segundo y último traslado de la ciudad Barinas:
Luego de un tiempo, la Mesa de Moromoy no fue tampoco del agrado de los nuevos pobladores; a las dificultades anteriores se agregaron otras nacidas de las necesidades de expansión hacia una llanura que ofrecía tierras y buenos pastos. El 11 de julio de 1759 el Virrey de Nueva Granada aprueba el traslado de Barinas desde la mesa de Moromoy hasta su ubicación actual.